Năm 878, sau khi Chiêu thảo phó sứ Tăng Nguyên Dụ (曾元裕) đánh bại và giết chết thủ lĩnh nổi dậy Vương Tiên Chi, các tướng sĩ của Vương Tiên Chi tan rã, một phần dư đảng cướp phá Trấn Hải[chú 12]. Do nhiều tướng sĩ của Vương Tiên Chi xuất thân từ Thiên Bình, còn Cao Biền lại có uy danh tại Thiên Bình, Đường Hy Tông đã chuyển Cao Biền đến Trấn Hải làm tiết độ sứ,[10] cũng như Nhuận châu thứ sử. Ông được tiến vị là kiểm hiệu tư không, tiến phong là Yên quốc công (燕国公),[3] mục đích là khiến dư đảng của Vương Tiên Chi quy phục ông, tuy nhiên sau đó hầu hết dư đảng của Vương Tiên Chi đã gia nhập vào đội quân nổi dậy của Hoàng Sào.

Năm 879, Cao Biền khiển bộ tướng Trương Lân (張璘) và Lương Toản (梁纘) phân đạo tiến đánh Hoàng Sào, kết quả giành được thắng lợi, một số tướng của Hoàng Sào đầu hàng, trong đó có Tần Ngạn (秦彥), Tất Sư Đạc (畢師鐸), và Lý Hãn Chi (李罕之). Sau thất bại này, Hoàng Sào phải tiến về phía nam, hướng đến Lĩnh Nam Đông đạo.[10]

Khi Hoàng Sào tiến đến gần thủ phủ Quảng châu của Lĩnh Nam Đông đạo, Cao Biền đã thượng tấu cho Đường Hy Tông, thỉnh cầu được suất quân đánh Hoàng Sào, theo đó đô tri binh mã sứ Trương Lân đem 5.000 binh thủ Sâm châu[chú 13], binh mã lưu hậu Vương Trọng Nhâm (王重任) đem 8.000 lính đến chặn tại Tuần châu[chú 14] và Triều châu[chú 15], và Cao Biền đem một vạn lính tiến thẳng đến Quảng châu đánh Hoàng Sào. Cao Biền cho rằng Hoàng Sào nghe thấy ông tiến quân đến thì tất sẽ chạy trốn, vì thế xin Đô thống Vương Đạc đem ba vạn bộ binh đến thủ tại Ngô châu[chú 16], Quế châu[chú 17], Chiêu châu[chú 18], và Vĩnh châu[chú 19] nhằm đánh chặn Hoàng Sào. Tuy nhiên, Đường Hy Tông từ chối đề xuất của Cao Biền. Hoàng Sào sau đó chiếm giữ Quảng châu một thời gian, trong khi Đường Hy Tông chuyển Cao Biền sang Hoài Nam làm tiết độ sứ; tiếp tục đảm nhiệm chức Diêm-thiết chuyển vận sứ, Chu Bảo kế nhiệm Cao Biền tại Trấn Hải.[10]